Malattie rare, da Torino una scoperta che apre nuove strade per le terapie

Un gruppo di ricerca del laboratorio di Neurobiologia e Genetica Molecolare del Dipartimento di Neuroscienze “Rita Levi Montalcini” dell’Università di Torino, diretto dal professor Ferdinando Fiumara, ha identificato un meccanismo molecolare alla base della sindrome NEDAMSS, una rara malattia del neurosviluppo associata a regressione neurologica, disturbi del movimento, perdita del linguaggio ed epilessia. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Nature Communications. La ricerca è stata sostenuta da Fondazione Telethon e Fondazione Cariplo.

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Lo studio si concentra sul gene IRF2BPL e sulla proteina da esso prodotta. In condizioni normali, questa proteina è coinvolta in un processo noto come separazione di fase liquido-liquido (LLPS), attraverso il quale si formano condensati intracellulari dinamici e reversibili. Queste strutture svolgono una funzione importante nella regolazione dell’espressione genica nei neuroni.

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I ricercatori hanno osservato che le mutazioni associate alla sindrome modificano in modo rilevante il comportamento della proteina. In presenza della variante patologica, infatti, si formano condensati anomali, più stabili e meno dinamici rispetto a quelli fisiologici. Questi aggregati tendono ad accumularsi nel citoplasma e a trattenere anche la proteina normale prodotta dalla copia non mutata del gene, impedendole di svolgere correttamente la propria funzione nel nucleo cellulare.

Secondo quanto emerso, questa riduzione della quota funzionale di IRF2BPL nel nucleo attiva una serie di alterazioni molecolari, tra cui l’aumento dell’espressione del gene WNT1, già noto per il suo coinvolgimento nella malattia. Utilizzando modelli cellulari e analisi biofisiche avanzate, il gruppo di ricerca ha inoltre rilevato che la separazione di fase aberrante modifica la localizzazione subcellulare della proteina, la stabilità dei condensati e anche l’attività elettrica delle cellule neuronali.

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Lo studio ha permesso anche di ridefinire la struttura funzionale della proteina IRF2BPL, individuando regioni a bassa complessità coinvolte nella LLPS e un dominio centrale finora non identificato, simile a domini proteici che legano il DNA. Questa nuova mappa strutturale potrebbe aiutare a chiarire perché alcune mutazioni risultino più dannose di altre e a stabilire in futuro un legame più preciso tra specifica variante genetica e gravità clinica.

Secondo il professor Ferdinando Fiumara, i dati raccolti suggeriscono che la sindrome NEDAMSS e i disturbi collegati a IRF2BPL possano condividere alcuni meccanismi con altre patologie neurologiche in cui la formazione di aggregati proteici ha un ruolo rilevante. L’individuazione della separazione di fase aberrante come passaggio chiave offre quindi una base ulteriore per sviluppare future strategie terapeutiche mirate.

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